Dr Bülent URMAN Üreme Sağlığı Sitesi

Down sendromu (DS) nun genetik temeli 21. kromozomun trizomisidir. Bu hastalığın primatlarda 30-50 milyon yıldır tehdit ettiÄŸi bilinmektedir. O zamanlarda insan ile ortak atayı paylaÅŸan eski dünya maymunları yeni dünya maymunlarından evrimsel süreçte ayrılmışlardı.  Yeni dünya maymunlarında  atalardan kalma 21. kromozom çok daha büyük, daha fazla gen içermekte ve trizomik olursa (3 kopya) muhtemelen fatal seyretmekteydi.  Ä°nsanda ise 21. kromozom en küçük kromozomdur ve bu durum aslında trizomi 21’in evrimsel süreçte devam edebilmesini açıklamaktadır.  Nasıl bir mekanizma ile ekstra 21. kromozomun Down fenotipine sebep olduÄŸu sorusu yıllarca cevapsız kalmıştır.  Down sendromu, 21. kromozomun sadece bir parçasının trizomisi ile de oluÅŸabilmektedir.  Bu gözlem Down sendromu fenotipine sebep olan bölgenin 21. kromozomun distal uzun kolunda olduÄŸunu göstermektedir.Kromozom 21 in uzun kolunun farklı kısımlarının transloke olduÄŸu vaka sunumlarında belirtilen kısmı veya komple DS fenotipi DS için kritik bir bölge (DSCR) bulunduÄŸu fikrinin ortaya atılmasına yol açmıştır.  Ancak bu bölge bulunamamıştı. 

 

1971 yılında DS ile Alzheimer demansı arasında kuvvetli bir iliÅŸki tespit edildi.   Daha Alzheimer  demansının karakteristiÄŸi olan sonra amyliod plaklar ve nörofibriler yumakların 40 yaşının üzerindeki hemen tüm DS lu bireylerde bulunduÄŸu gösterildi.   Daha sonra insandaki kromozom 21 in faredeki karşılığı olan 16. kromozom trisomik olduÄŸunda farede Down sendromuna benzer yüz anormallikleri, öğrenme defektleri ve beyin yapısında deÄŸiÅŸimler izlendi.  Tüm bu geliÅŸmeler bile altta yatan mekanizmayı açıklamaya yetmedi, taa ki 5 sene öncesine kadar. Son 5 yıl içinde 21. kromozom üzerinde 450 den fazla gen tanımlandı.  Bunlardan özellikle 2 tanesi DSCR içinde yer alıyordu; iki yönlü spefisik (dual-specificity tyrosine-regulated protein kinase 1 (DYRK1A) ve DSCR1. DYRK1A özellikle hipokampus, serebral korteks, serebellum ve kalpte bulunmaktadır.  Bu bölgeler DS den etkilenmekte ve fetal DS de aşırı eksprese (over expression) olmaktadır. DYRK1A yi aşırı eksprese eden farede hafıza ve öğrenme defektleri görülmektedir. Ãœstelik DYRK1A ta olarak bilinen ve Alzheimer demansındaki amyloid oluÅŸumunu baÅŸlatan proteinide fosforile etmektedir.  DSCR1 Alzhemier hastalarında aşırı ekprese edilmekte ve DS hastalarında sinaps anormallikleri izlenmektedir.  DYRK1A ve DSCR1 sinerjistik bir etkiyle bir transkripsiyon faktörü olan ve merkezi sinir sistemi geliÅŸiminde kritik bir rol oynayan NFATc yi regüle etmektedir.

 

Ä°lginç olarak DYRK1A için trizomik olan fare doÄŸumdan eriÅŸkin evreye kadar yeÅŸil çay ile beslendiÄŸinde (yeÅŸil çay polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) maddesi içerir ve DYRK1A ı inhibe eder) bu farelerin beyin yapısı ve öğrenme yetenekleri normal fareler gibi olmuÅŸtur. Bir baÅŸka çalışmada Alzheimer tedavisinde hale hazırda kullanılmakta olan mamatine maddesi bu trizomik farede DYRK1A aşırı ekpresyonunun neden olduÄŸu hippokampal öğrenme defektini düzeltmiÅŸtir.  DSCR1 trizomisinin ise önemli bir özelliÄŸi daha vardır.  DS lu bireylerde lösemiler normal popülasyondan daha sık görülürken, solid tümörler daha az izlenmektedir. DSCR1 in ekpresyonu arttıkça vasküler endotelyal büyümeyi süprese etmektedir ve farede DSCR1 aşırı ekprese edildiÄŸinde tümör büyümesini baskılanmaktadır.   Up-regüle edilen DYRK1A ve DSCR1 sinerjistik etki ile tümör anjiogenezinin daha da baskılamaktadır.  Bu sonuçlar Down sendromunda daha az oranda görülen solid tümör görülmesinin altında yatan sebebin inhibe edilmiÅŸ anjiogenez olabileceÄŸini göstermektedir. Tüm bu sonuçlar Down sendromulu bireylerin beyin fonksiyonlarında iyileÅŸtirme umutlarını yeÅŸertmektedir.

 

Einfeld SL et al. Down syndrome--new prospects for an ancient disorder. JAMA. 2010 Jun 23;303(24):2525-6