Tüp Bebekte Başarı Nasıl Arttırılabilir?

Tüp Bebekte Başarı Nasıl Arttırılabilir?


1) Yardımcı yuvalanma (Assisted Hatching)
Tüp Bebek yöntemine başvuran çiftlerin yarısından fazlasında embriyo gelişmesine rağmen gebelik olmamaktadır. Döllenme olmasına rağmen gebelik oluşmamasının kaynağı muhtemelen embriyonun rahme yerleşme (implantasyon) aşamasındadır. Embriyonun rahim içine yerleştirilmesini takiben embriyo bölünmeye ve büyümeye devam etmekte ve belirli bir büyüklüğe ulaştığında kendisini çevreleyen zarı (zona pellusida) yırtarak endometrium olarak adlandırılan rahim iç tabakasına gömülmektedir. Bu olaya implantasyon adı verilir. 


Gebeliğin oluşmamasının nedenlerinden biri embrıyonun kendisini çevreleyen zarı (zona pellucida) yırtarak dışarıya çıkamaması ve dolayısıyla rahim içine yerleşememesidir. Bu problemi çözmek için transfer öncesinde kimyasal, mekanik, veya lazer yöntemleri ile bu zarda küçük bir delik açılarak embriyonun dışarı çıkması (hatching) kolaylaştırılmaktadır. Yapılan bilimsel çalışmalar bu yöntemle gebelik oranlarında anlamlı bir yükselme olduğunu göstermektedir.

2) Endometriyal ko-kültür
Bu yöntemde tedaviye başlamadan önceki ay rahim içinden alınan küçük bir parça (endometrial biopsi) yapay olarak laboratuar ortamında hücre kültürü yapılarak geliştirilir. Embriyolar bu hücre tabakasının üzerine konarak büyümeleri izlenir. Ko-Kültür özellikle 1990 lı yılların başlarında embriyo kültür ortamlarının embriyoları ileri gelişim aşamalarına kadar desteklemedikleri için ortaya atılmış bir yöntem olup bugün araştırma dışında pek kullanılmamaktadır. Ko-kültürlerin tekrarlayan tüp bebek başarısızlıkları olan çiftlerde kullanılması ile gebelik oranlarının arttığını gösteren bir çalışma vardır (Spandorfer 2003). Bugüne kadar diğer araştırmacılar tarafından benzer sonuçlar yayınlanmamıştır. Çalışmanın en önemli zayıf noktası ise randomize diye tabir edilen grupların rastgele seçilmemiş olmasıdır. Ayrıca gebelik oranlarını artırıcı etkinin ko-kültüre mi yoksa rahim içinde oluşturulan kontrollü travmaya mı bağlı olduğu tartışmalıdır. Ko-kültürlerin popülaritesini kaybetmesindeki en önemli neden ise son yıllarda kullanılan ve embriyo gelişimini 5-6. güne kadar destekleyen ardışık kültür ortamlarının çıkmış olmasıdır. Bu ortamlarda blastokist aşamasına giden embriyo oranı ko-kültür yapılanlardan farksız ve hatta daha iyidir.

3) Embriyo yapıştırma
Özellikle ileri yaştaki kadınlarda ve tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı olan çiftlerde embriyo glue adı verilen yapıştırıcının kullanılması ile gebelik oranlarında artma olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Biz kendi kliniğimizde yaptığımız iki çalışmada seçilmiş çiftlerde (kadın yaşının 39'un üzerinde olması ve tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı) embriyo yapıştırıcısının faydalı olduğunu gördük. Bu grup hastalarda kullanımını öneriyoruz. Ancak çiftlerin bunu bir mucize gibi algılamamaları gereklidir.

4) Blastokist kültürü
Son dönemlerde geliştirilmiş kültür sıvıları embriyoların laboratuvar ortamında daha uzun süre yaşatılmalarına olanak tanırken gebelik oranlarının de yükselmesine neden olmuştur. Embriyonun ana rahmine tutunmadan önce ulaştığı en son gelişim aşaması blastokisttir.  

Blastokist transferinin avantajları şunlardır:
• Gelişim potansiyeli daha iyi olan embriyoları seçebilme
• Canlılığı yüksek olan daha az sayıda embriyo transfer ederek çoğul gebelik olasılığının azaltılması
• Preimplantasyon genetiği uygulayan merkezlerde trofoektoderm (blastokiste ait iç hücre tabakaları) biopsisi uygulayabilmek ve bu doku embryonik olmadığı için etik problemleri ortadan kaldırabilmek.
• Embryo canlılığının incelenebileceği metotlara fırsat tanıması.

5) Preimplantasyon genetik tanı
Preimpantasyon Genetik Tanı (PGT), ailesinde genetik hastalıklar olan çiftlerin ya da uygulanan tedavilere cevap vermemiş infertil ailelerin tüp bebek yöntemi kullanılarak sağlıklı bebeğe kavuşmalarını sağlayan yeni bir genetik tanı yöntemidir. Bu teknikte çiftlerden elde edilen embriyolar tek tek incelenerek genetik olarak sağlıklı olan embriyolar anormal embriyolardan ayrılır ve anne adayına genetik olarak normal olduğu saptanan embriyolar transfer edilir. Tüp bebek tedavisinde olumsuz sonuçların başlıca nedenlerinden biri kromozom bozukluğu sonucunda oluşan düşüklerdir. Bu nedenle PGT, özellikle ileri yaştaki tüp bebek hastalarından toplanan yumurtalarda yüksek oranda kromozom anomalisine rastlanması sebebiyle ileri yaştaki anne adaylarına önerilmektedir. Ayrıca ülkemizde sıklıkla görülen Akdeniz anemisi ve orak hücreli anemi gibi genetik hastalıkların gebelik öncesi tanısı da PGT ile konabilmektedir. Gelişen genetik teknikler ve bilgiye ulaşma olanaklarının artması çiftlerin, PGT ve diğer prenatal tanı yöntemleri hakkında sağlık merkezlerine başvurmalarını kolaylaştırmıştır. Asıl amacı aileleri sağlıklı bebeklerine kavuşturmak olan tüp bebek, Preimpantasyon Genetik Tanı'nın uygulanması ile birlikte başarıya ulaşma konusunda bir adım daha atılmasını sağlamıştır.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda özellikle embriyo taraması (ileri anne yaşı, tekrarlayan düşükler, tekrarlayan tüp bebek başarısızlıkları) amacı ile yapılan PGT uygulamalarının sanılanın aksine gebelik oranlarını artırma ve düşük oranlarını azaltma yönlerinden faydalı olmadığı ve hatta zararlı olabileceği de ortaya çıkarılmıştır. Bu nedenle embriyo taramasına yöenlik PGT uygulamalarının yararı tartışmalı hale gelmiştir.

6) Embriyo dondurma
İnsan döl hücrelerinin (yumurta ve sperm) ve embriyolarının dondurulmasının tüp bebek pratiğinde büyük önemi vardır. Tüp bebek uygulamalarında çoğul gebelik riskini en aza indirmek için genel yaklaşım en fazla iki veya üç embriyo transfer etmektir. Bu durumda akla gelen ilk soru elde edilen fazla embriyoların ne şekilde değerlendirileceğidir. Fazla embriyoların dondurulması hastaya hem ekonomik hem de psikolojik bir avantaj sağlamaktadır. Ayrıca dondurulan embriyolar transfer edileceği zaman hasta herhangi bir tedaviye gereksinim duymamaktadır. Embriyo dondurma işlemi tüp bebek uygulamalarında başarı şansını arttıran bir işlem olarak da değerlendirilebilir.

Embriyo dondurma ve çözme işlemi, kimyasal maddelerle (kriyoprotektan) dengelendikten sonra soğutulması ve -196°C sıvı nitrojen içinde depolanması, çözüldükten sonra da krioprotektanın ortamından uzaklaştırılarak ileri gelişimi sağlamak için özel kültür ortamlarının içine alınmasıdır. Her iki işlem de çok dikkatli yapılmalıdır. Rutin tüp bebek ve mikroenjeksiyon uygulamalarında embriyo dondurma ile gebelik oranları %25 ile %40 arasında değişmektedir. Özellikle taze embriyoları ile gebe kalmış veya taze embriyo transferi yapılmadan tüm embriyoları dondurulmuş olan çiftlerde gebelik oranları %40’lara kadar çıkmaktadır. Çiftlerden izin belgesi alınarak dondurulan embriyolar Türkiye'de 2004 yılında değişen yönetmelikle 5 yıl süreyle saklanabilmektedir

7) Tüplerin çıkartılması
Tüplerin tıkalı olduğu bazı durumlarda içerisinde sıvı birikmekte (hidrosalpenks) bu durum tüp bebek başarısını %30-50 oranında azaltmaktadır. Ultrasonografide tüplerin içinin sıvı dolu olduğu saptanırsa tüp bebekten önce laparoskopi ile tüplerin çıkartılması veya bu işlem teknik olarak imkânsız ise (geçirilmiş mükerrer karın cerrahisine bağlı yapışıklıklar nedeni ile) rahme bitişik oldukları yerden bağlanmaları çiftin tüp bebekteki gebelik şansını artırmaktadır.

8) Mikrodiseksiyon TESE
Testislerin içerisinde bulunduğu kese ve her bir testisi çevreleyen tunika albuginea isimli kılıf küçük bir kesi ile açılır. Testis dokusu mikroskop ile incelenerek geniş görülen kanalcıkların olduğu kısımlardan örnekler alınır. Kesilen bölümler dikilerek işleme son verilir. Bu yöntemin testis dokusuna daha az zarar verdiğini öne süren yayınlar vardır.

Cerrahi sperm elde etme yöntemleriyle obstrüktif (tıkanmaya bağlı) azospermi olgularının %100’ünde, nonobstrüktif (yapım bozukluğuna bağlı) azospermi olgularının genel olarak %50’sinde sperm bulunabilmektedir. Obstrüktif azospermi olgularında spermlerin dondurma çözme işlemi sonrası canlılık oranları ve bu spermlerin kullanımıyla elde edilen gebelik oranları oldukça iyidir. Ancak, nonobstruktif azospermi olgularında elde edilen spermlerin dondurularak saklanması ve sonra tekrar kullanılması tartışmalı bir konudur. Bu hastalardan elde edilen spermlerin önemli bir kısmı yapısal kusurlara sahiptir ve dondurulup çözülme işleminin stresini kaldıramayabilmektedir. Ancak, daha sonraki işlemlerde sperm bulunamaması olasılığına karşı çok seçici bir şekilde uygun spermlerin dondurularak saklanması önerilebilir. Bu grupta mümkün olduğunca taze sperm kullanılmasının başarıyı artırdığı görüşündeyiz

Obstrüktif azospermi olguları için literatürde yedi defaya kadar testiten cerrahi sperm arama işlemi uygulanan hastalar bildirilmiştir ve bu işlemlerin her defasında sperm elde edilmiştir.
Nonobstrüktif azospermi olgularında ise daha önceki TESE’lerde sperm bulunmuş olması koşuluyla 6 defaya kadar TESE yapılan ve sperm elde edilen hastalar bildirilmektedir. Mükerrer TESE uygulamalarıyla elde edilen gebelik oranları ilk uygulamada elde edilen gebelik oranlarından farklı değildir. Birinci TESE’de olgun sperm bulunamayan nonobstrüktif azospermi hastalarının %15’inde ikinci uygulamada sperm bulunduğu bildirilmiştir. 

 

Tüp Bebek Neden Başarısız Olur?
 

34 yaşındayım.  Eşimde sperm azlığına bağlı üç defa tüp bebek yaptırdım ve her seferinde başarısız oldu. Doktorlar embryo kalitemin iyi olduğunu söylüyorlar. Bundan sonra ne yapmalıyım?

28 yaşındayım.  Dört defa tüp bebek denemem var. Hepsinde de embryo kalitesinin kötü olduğu söylendi. Son denememden sonra donor yumurta önerildi. Gerçekten de artık hiç şansım kalmadı mı?


Bu iki sorunun cevaplarını beraberce vermeyi ve çiftler tüp bebek tedavisinde neden başarısız olurlar bu konuya bir miktar değinmeyi istiyorum. Tüp bebekteki başarısızlıkları bu hastalarımızın sorularında da görüldüğü gibi iki başlık altında incelemek lazım. Bunlardan ilki iyi kaliteli embryo yani döllenmiş yumurta transfer edilmesine rağmen gebe kalamayanlar ve her seferinde embryo kalitesi kötü olan kadınlar. Embryo kalitesi kötü olan grupta gerçektende sonucu değiştirecek bir yöntem pek yok. Bu çiftlerde herhangi bir kromozom anormalliği yönünden bir genetik inceleme yapmak gerekir. Bazen kadında veya erkekte dengeli olarak taşınan kromozom bozukluklarına (translokasyon) rastlanabilir. Bu gibi durumlarda oluşacak olan döllenmiş yumurtaların %80'inden fazlası anormal veya taşıyıcı olacaktır. Eğer yumurtalık kapasitesi iyi ise yani fazla sayıda embryo oluyorsa Preimplantasyon Genetik Tanı (PGD) yapılarak sağlıklı embriyoyu bulup rahim içine yerleştirmek yararlı olabilir. Genetik herhangi bir problemi olmayan ancak tekrarlayan kötü embryo kalitesi olan olgularda ise çeşitli yöntemler denenmiş ancak bunların etkinliği ve/veya güvenilirliği kanıtlanamamıştır. Bunların arasında Sitoplazma transferi, Ko-Kültür'ler, embriyo yapıştırıcı (embryo glue) ve destekli yuvalama sayılabilir.


Tekrarlayan kötü embryo kalitesinin genelde nedeni yumurtalara bağlıdır. Çok nadiren sperm kalitesizliğine bağlı olabilir. özellikle azospermik erkeklerden testlerde alınan olgunlaşmamış (spermatid) spermler ile dölleme yapıldığında embryo kalitesi kötüdür ve bu embryoların transferi ile gebelik elde edilme şansı yoktur. Eğer genetik inceleme de normal çıkacak olursa bu çiftlerde genellikle yumurtalık seviyesinde bir genetik problem olabilir ki bunun tamiri mümkün değildir. Ancak donor yumurta ile uygulama yapılabildiğin de gebelik olacaktır.

İyi kalitede embryo transferine rağmen gebe kalamayan çiftlerde ise başka araştırmaların yapılması gerekebilir. Bunların başında rahim içinde herhangi bir anormallik olup olmadığının değerlendirilmesi amacı ile Histeroskopi yapılmasıdır. Histeroskopi ışıklı bir teleskop yardımı ile rahim içine girilerek rahim su ile şişirilmesinden sonra içine gözle bakılması işlemidir. Histeroskopi de daha önce gözden kaçmış olan myom polip veya yapışıklıklar görülebilir. Bunların aynı anda Histeroskopi ile tedavisi de çoğu zaman mümkündür. Kötü embryo transfer tekniği veya zor embryo transferi de gebelik oranlarını düşürecektir. Embryo transferleri hep zor olan kadınlarda rahim ağzının genişletilmesi veya Histeroskopi ile tıraşlaması yapılabilir. Tüpleri tıkalı olan kadınlarda eğer tüplerin içinde su birikmiş ise (hidrosalpinks) bu tüplerin yeni bir tüp bebek denemesinden önce çıkarılması gerekir. Bu şekildeki tüplerin mevcudiyeti tüp bebekteki başarıyı yarı yarıya azaltacaktır. Eğer embryo transferleri hep 2 veya 3. günlerde yapılmış ise gecikmiş bir embryo transferinin (Blastokist transferi) yararı olabilir. Bu şekilde daha önceki denemelerinde başarısız olan çiftlerde gebelik oranları artırılabilmektedir. Bu sayılanların dışında antifosfolipid taramalarının veya tüp bebek tedavisi sırasında verilecek olan kan sulandırıcı ajanların herhangi bir yararı gösterilmemiştir. Preimplantasyon genetik tanı ise bu grup hastalarda bilgilendirici olmasına rağmen gebelik oranlarında herhangi bir artışa neden olmaz.